Wat vertelt het onontgonnen gedeelte van het DNA ons?

Hendrikje van Andel-Schipper stierf op 115-jarige leeftijd zonder dat ze ooit verschijnselen van dementie vertoonde. Haar moeder werd 100 jaar en ook zij was tot het eind zeer helder. Zo zien we vaker dat ouderdom zonder dementie voorkomt binnen families. Zijn deze mensen misschien genetisch beschermd tegen dementie? Kunnen we hiervan leren hoe we anderen ook tegen de ontwikkeling van dementie kunnen beschermen?

Met deze vragen ging biochemicus Henne Holstege zes jaar geleden aan de slag als projectleider van het 100-plus onderzoek. Dit onderzoek is opgezet vanuit een samenwerking tussen Alzheimercentrum Amsterdam en de afdeling Humane Genetica van het Amsterdam UMC. Haar team verzamelt het erfelijk materiaal van gezonde 100-plussers zonder dementie. Om zo veel mogelijk te weten te komen over de bijzondere eigenschappen van dit erfelijk materiaal wordt het DNA van deze bijzondere mensen in zijn geheel in kaart gebracht en met elkaar vergeleken.
Als ze eenmaal aanwijzingen hebben welke erfelijke factoren beschermen tegen dementie willen ze onderzoeken op welke manieren deze factoren zich anders gedragen in mensen die wel dementie ontwikkelen. Uiteindelijk willen ze bepalen hoe deze factoren/mechanismen ervoor zorgen dat de hersenen van mensen tot op hoge leeftijd gezond blijven. Deze kennis zou uiteindelijk weer kunnen leiden tot behandeling van patiënten met dementie.

Net zoals de beschermende factoren bij de 100-plussers, is de vatbaarheid voor verschillende ziektes voor een groot deel gecodeerd in het erfelijk materiaal, het DNA. DNA is een lange streng aan ‘letters’ die gezamenlijk een boek vormen waarin staat hoe de mens opgebouwd moet worden. De woorden zijn te lezen maar het vergt puzzelen om de letters en de woorden op een goede manier aan elkaar te kunnen koppelen om het boek te kunnen begrijpen.
Momenteel is er nog maar zo’n 2% van het boek te begrijpen, wat betekent dat 98% van het DNA nog niet goed afgelezen kan worden. Mede omdat delen van het DNA vaak sterk repetitief zijn. Er bestaan lange stukken waarin steeds dezelfde woorden achter elkaar herhaald worden, waardoor de omliggende context verstoord lijkt te worden. Er zijn sterke aanwijzingen dat deze repetitieve gedeeltes daardoor de vatbaarheid voor bepaalde ziektes kunnen vergroten of dat ze zelfs ziektes kunnen veroorzaken.

Met de huidige DNA-aflees technieken is het niet mogelijk om deze repetitieve delen in kaart te brengen. Met de PacBio Sequel II is het nu voor het eerst wél mogelijk. Want, met dit apparaat kan een heel hoofdstuk van het boek in één keer worden gelezen. Zo hoeven de woorden niet meer aan elkaar gepuzzeld te worden. Dit zal ervoor zorgen dat het genetisch risico voor allerlei verschillende ziektes veel beter in kaart gebracht kan worden, waardoor het in de toekomst misschien mogelijk wordt daarnaar te kunnen handelen. Dit geldt voor de ziekte van Alzheimer en voor andere neurodegeneratieve ziektes, maar ook voor vele vormen van kanker, waaronder borstkanker.

De groep van Henne Holstege is nu begonnen om het DNA van 300 100-plussers te vergelijken met dat van 300 alzheimerpatiënten. De 100-plussers uit het 100-plus onderzoek van Holstege fungeren daarbij als een ultieme controlegroep. Zij hebben immers laten zien dat ze oud zijn geworden zonder dementie te ontwikkelen en zonder andere ziektes te krijgen of ze hebben die ziektes juist overwonnen. Daarom kan hun DNA, naast dat van alzheimerpatiënten, ook met het DNA van patiënten met kanker worden afgezet.

Op dit moment wordt er nagedacht over het inzetten van de PacBio voor het in kaart brengen van structurele veranderingen in leukemiecellen. Daarnaast zal de PacBio Sequel II ingezet worden om
syndromen te verklaren die niet genetisch verklaard konden worden met bestaande sequencing
technieken. De long-read sequencing, de expertise en de unieke controlegroep kunnen samen het neurologisch en het oncologisch onderzoek binnen Amsterdam UMC een unieke impuls geven.